Музей был открыт в феврале 1889 года. Основатели красноярского музея — Иннокентий Алексеевич Матвеев и его супруга Юлия Петровна Матвеева  — представители местной интеллигенции.

Нынешнее здание музея выстроено в египтизирующем стиле направления историзм по проекту известного красноярского архитектора Леонида Александровича Чернышёва (1875—1932). Строительство началось весной 1914 году, после назначения на должность губернатора Енисейской губернии Ивана Ивановича Крафта.

Из-за начала Первой мировой войны здание осталось недостроенным. В нём долго располагались казармы, а в 1920 году — военный госпиталь. В том же 1920 году при окуривании помещений серой недостроенное здание сгорело. Ремонт начался лишь в 1927 году. Здание музея было окончательно достроено только в 1929 году.

В настоящее время (на 1 января 2013 года) фонды музея насчитывают 468697 единиц хранения — крупнейшее музейное собрание за Уралом.